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硒（第34號元素）是人體必需的14種微量元素之一，在人類健康中發(fā)揮著重要作用。自從施瓦茨（Schwarz）于1957年發(fā)現(xiàn)它是阻止肝壞死的“第三因子”以來（圖1），科學家對于利用硒來改善人類健康水平的追求就從未止步。我國科學家楊光圻和于樹玉分別因“硒與克山病”和“硒與肝癌”的研究成果而榮獲施瓦茨獎。目前，硒已被視為與維生素、β-胡蘿卜素等生化物質同等重要的生命營養(yǎng)素，被國內外醫(yī)藥學界和營養(yǎng)學界譽為“生命的火種”，享有“長壽元素”、“抗癌zhi王”的美譽。自2013年起，每年的5月17日被設定為我國的“全民補硒日”。近年來，含硒藥物的研究重點逐漸從膳食硒轉移到人工合成的有機小分子含硒化合物，其合理設計、Gao效合成與生物學研究成為了重中之重。

圖1. Se與人類健康研究大事件

近期，應藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry é›œå¿—Perspectives專欄編輯Nicholas A. Meanwell博士的邀請，浙江工業(yè)大學侯衛(wèi)博士和上?？萍即髮W許紅濤博士以“Incorporating Selenium into Heterocycles and Natural Products─From Chemical Properties to Pharmacological Activities”為題分析了硒的特殊化學性質與其藥物化學生物學性質之間的關系（圖2），并通過一些典型的含硒類雜環(huán)小分子和天然產物案例分析來進行佐證，這些信息對含硒藥物的合理設計具有一定的指導意義。

圖2. 硒的化學性質與其藥物化學生物學性質的聯(lián)系。圖片來源：J Med Chem

（1）ROS清除作用（圖3B）：由于Se的原子半徑大，其外層電子容易失去，使得-2價的含硒化合物具有優(yōu)異的抗氧化作用，可以通過單電子或雙電子還原機制清除活性氧（ROS）。此外，它們還可以通過激活Keap1-Nrf2-ARE信號通路來對抗氧化應激。由于ROS水平升高是炎癥、缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化和中風等疾病的典型特征，含硒藥物的因其優(yōu)良的ROS清除能力具有在這些疾病治療中應用的潛力。

（2）ROS誘導作用（圖3A）：較低的氧化還原電勢（RSe?/RSe^?: 0.43 V）使得-2價的含硒化合物可以在有氧條件下單電子還原氧氣，相繼生成超氧陰離子（O₂^??）和H₂O₂。由于腫瘤細胞的快速分裂與增殖，表現(xiàn)出異常的能量代謝和比正常細胞更高的ROS水平。為了對抗更高的ROSæ°´å¹³，腫瘤細胞會表達更多的抗氧化蛋白（如GPx、TrxR）來zui大化其抗氧化能力，這使得它們對新產生的ROS比正常細胞更加敏感。因此，含硒藥物的ROS誘導能力使它們具有在抗腫瘤藥物中應用的潛力。

（3）固有氧化作用：由于Se的原子半徑大，Se=O雙鍵的π鍵屬性較弱，硒端帶有較多的正電荷，使得高氧化態(tài)的含硒化合物容易被還原，這一方面為含硒前藥的設計提供了契機，另一方面由于還原的過程伴隨著Se-S加合物的生成，也為基于Cys殘基的共價抑制劑的設計提供了機會。

（4）改善親脂性：Se的原子半徑大，JI化作用強，使得含硒藥物通常具有更好的脂溶性和滲透性，這一性質可能對于研發(fā)需要深層滲透的實體瘤和需要跨越BBB的腦部疾病的治療藥物具有重要意義。

（5）σ-hole引起的硫屬鍵相互作用：Se原子的σ-反鍵軌道能量較低，容易與鄰近的含孤對電子的N原子和O原子形成硫屬鍵（Chalcogen bonding, ChB）相互作用，而Se-ChB的作用強度與氫鍵相當甚至更強。因此，合理地引入Se原子可以進一步增強藥物分子與靶標的親和力。

圖3. 含硒化合物ROS清除和ROS誘導作用的機制

上述獨Te的化學性質與含硒藥物的藥理、毒理性質息息相關。希望本文對正在從事或即將從事含硒藥物研究的科學家有所啟發(fā)，也希望越來越多不同學科的科學家投入含硒藥物研究中來，共同推動含硒藥物化學生物學的發(fā)展，使得這一神秘的月亮女神（Selene）元素更好地為人類健康服務。

原文（掃描或長按二維碼，識別后直達原文頁面）：

Incorporating Selenium into Heterocycles and Natural Products─From Chemical Properties to Pharmacological Activities

Wei Hou*, Hongtao Xu*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01859